CAR-T是细胞治疗的一种，最初的细胞治疗是1985年从肿瘤中分离肿瘤浸润淋巴细胞开始进行细胞治疗。CAR 是从1989年开始，2008年开始TCR，2009年从以CD19为靶点开始CAR治疗。T细胞要杀死肿瘤，要有肿瘤特异性。同时激活第一信号通路，活化第二信号通路，只有两条通路都被激活，才能杀死肿瘤。但是在肿瘤患者体内，有很多方法可以抑制两条信号通路，从而实现肿瘤免疫逃逸。因此，科学家设计CAR来进行肿瘤治疗。第一代的CAR是单链抗体，但是在体内不能产生持久的效果；第二代加入了CD28，就有了较好的效果；第三代CAR 加入了更多的靶点。

　　CD19-CAR-T的临床试验，各个家临床试验效果差异较大。主要原因有：不同的CAR，不同的表达增强子，不同的T细胞制备工艺，不同的细胞产品，不同的患者预处理和不同的患者筛选标准。做的比较好的有：MAKCC、NCI、UPennn。三者的CAR体内持续时间不同，前两者是在30天左右，后者大于4年左右。 诺华CTL019最新的临床数据，结果非常让人吃惊，完全缓解率在93%。但是其中的问题：7%（55/59）没有应答；20名患者1个月后复发（2/3患者CD19抗原丢失）；33%的患者一年后依然保持很好的效果，不需要进一步治疗。

　　CAR-T未来何去何从？CAT-T发展有四大挑战： 1、适应性窄：例如Her2，肿瘤患者表达率低。我们的解决方法：使用MUC1作为抗原。2、安全性：肿瘤上带的是肿瘤特异性抗原TAA，正常细胞也会表达TAA，因此脱靶是最重要的问题。解决方法：例如用EGFRvIII，只在肿瘤上表达，同时选取低亲和力抗体。其余的方法，例如双功能CAR-T 技术、自杀开关CaspaCIDe技术。3、有效性：实体瘤的三大屏障：免疫抑制微环境、细胞外基质、瘤内缺氧。免疫抑制微环境解决方法：趋化因子和趋化因子受体构建到CAR-T里面。细胞外基质屏障的解决方法：共表达肝素酶的CAR来增加肿瘤浸润。瘤内缺氧还没有很好的方法，目前正在尝试。 4、产业化难：高昂的治疗费用（30万美元的治疗收费，5万美元成本）。

　　CAR-T主要的成功还是靶向CTL019，治疗血液里面的癌症，如果从CTL019换成别的靶点，换成实体瘤有什么难点？实体瘤主要有三大屏障：免疫抑制微环境、细胞外基质和瘤内缺氧。我们的解决方案：1、对于免疫抑制微环境，我们采用Armored CAR-T，其具有更好的抗肿瘤免疫抑制微环境的能力和肿瘤杀伤作用；2、肿瘤胞外基质屏障的解决方案，可以加入肝素酶，增强其对肿瘤的浸润效果。3、产业化问题，DC疫苗比CAR-T疫苗简单，但是商业模式上还是失败了。目前最大的产业化公司是诺华、Juno、Kite Pharma。CAR-T是第5代抗体技术，是异体的。目前主流的CAR-T技术是自体的，这样费用高，异体可以降低费用，成本小于1万美金。17天可以制备好异体CAR-T，可以供给数百人使用。

　　我们不断完善国际一流CAR-T/CAR-NK技术平台，实现新一代细胞治疗技术产业化重任，并持续研发具有国际创新性的免疫治疗抗体药物，造福广大肿瘤患者。我们的细胞治疗线：能做的靶点都有涉及，其中4个要靶点今天主要推向临床（CD7、CD16、PD-1和MUC1）。CAR-NK是在自主开发的pNK16细胞上进行CAR的修饰，CAR-T 和CAR-NK相比，有更长的体内存活时间，前者大于5年，后者小于两个月。但是长期存在不一定是好事情，可能有更多的副作用。前者有IL-6的产生，因此有细胞因子风暴的风险。因此，CAR-NK的安全性更好，也更容易产业化。我们选择了CD7作为血液肿瘤靶点，选用T细胞来源的白血病和淋巴瘤作为适应症，这个适应症在临床上无药可治，更容易获得大力支持，能走向临床申报。我们选择MUC1作为实体瘤靶点，因为MUC1在肝癌，肺癌，胰腺癌和三阴乳腺癌中的表达率都很高。后续会继续开发PD1-CAR-pNK16，可以和CAR-T或者其它TAA-CAR-NK6进行联合使用，目前正在做临床前实验，下半年准备主要做临床实验。

　　我们的展望：1、未来CAR技术还会继续发展。2、实体瘤的CAR-T治疗还会继续发展。

提问：

1、法国的CAR-T治疗后，又进行了骨髓治疗，到底是哪种治疗起了作用？

这一例，不能说明异体CAR-T 的效果。正是由于治疗的多种手段的联合应用，让问题难以说明。

2、基因敲除是否能解决免疫排斥？

全部敲除会被当成外来物，只能部分敲除。一方面，病人患者排斥能力较差，另一方面，如果存在问题，机体快速清除也是好事。国内现在没有哪家公司能完全解决。

3、为什么要做pNK16？CD19的结果怎么样？

异体CAR-T是目的，但是NK细胞更快，而且更容易产业化，因此我们先做了PNK16，希望做成一个平台，然后实现产业化。CD19的体外实验是非常好的，而且已经申报了专利，效果非常好的原因还不是十分清楚。